近幾十年來,光熱療法(PTT)取得巨大進展,其中用于癌癥治療也得到飛速發(fā)展,不同PTT試劑也應(yīng)運而生。近幾年來,人們致力于開發(fā)具有近紅外(NIR)效應(yīng)的PTT試劑,目前開發(fā)的障礙在于近紅外第二窗口(NIR-II)材料的稀缺,該材料可實現(xiàn)深層組織穿透,使副作用最小化,現(xiàn)階段報道的NIR-II材料光熱轉(zhuǎn)化效率仍較低。最近,河南大學(xué)黃永偉和香港城市大學(xué)王立代、李振聲合作:首次使用有機共軛小分子,僅替換一種原子,其PTT效應(yīng)便可以到達(dá)NIR-II區(qū)域,對應(yīng)納米顆粒的體內(nèi)外實驗證實其具有高效的腫瘤治療能力,光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)77%,目前效率最高。該成果以“Rational Design of Conjugated Small Molecules for Superior Photothermal Theranostics in the NIR-II Biowindow”為題于2020年7月6日發(fā)表在《Advanced Materials》。

河南大學(xué)《AM》:創(chuàng)紀(jì)錄!77%最高光熱轉(zhuǎn)化效率,這個NIR-II共軛小分子很給力!

如圖1a,以芴為供體單元合成D-π-A-π-D型共軛小分子(IR-TT、IR-TS、IR-SS);圖1b所示,當(dāng)S原子被取代后,最大吸收波長分別紅移至930、1060nm;光學(xué)帶隙也隨著降低(圖1c)。

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圖1 ?a) IRs的分子結(jié)構(gòu) ?b) 四氫呋喃中三種分子的歸一化吸收光譜 c)HOMO和LUMO能級

 

[納米顆粒的制備與光熱穩(wěn)定性、光熱效率測試]

利用納米沉淀法將上述三個分子組裝成納米顆粒(NPs),以兩親性共聚物DSPE-PEG2000為基質(zhì)來增強穩(wěn)定性和延長血液循環(huán),包封率為88%(圖2a);TEM顯示所有NPs呈現(xiàn)均勻的球形結(jié)構(gòu)(圖2b);IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的最大吸收波長分別在830、975和1120 nm處(圖2d);通過紅外熱像儀研究其光熱轉(zhuǎn)化能力,發(fā)現(xiàn)所有NPs溫度呈現(xiàn)快速上升趨勢,并在輻照5min后分別達(dá)到47.8、64.0和69.1℃(圖2e),相應(yīng)紅外圖像如圖2f所示;且發(fā)現(xiàn)IR-SS NPs在溫度分布上具有明顯的濃度依賴性(圖2g);在5次循環(huán)實驗后,IR-SS NPs無明顯光熱特性改變(圖2h),吸收光譜與顆粒尺寸細(xì)微改變,表明其具有優(yōu)秀的光熱穩(wěn)定性。IR-TT、IR-TS和IR-SS NPs的光熱轉(zhuǎn)換效率(PCE)分別為61%、73%和77%(圖2i),將IR-SS NPs與近期報道的NIR-II PTT試劑比較,展現(xiàn)其優(yōu)秀的光熱轉(zhuǎn)化效率(圖2j)。

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圖2 a)NPs制備示意圖 b)NPs的TEM圖像 c)三種NPs的DLS粒徑分布 d)歸一化吸收光譜圖 e)1064nm輻照(1 W cm?2)10min后冷卻至室溫的三種NPs分散體的光熱曲線 f)紅外成像圖 g)1064nm輻照10min下IR-SS納米顆粒的光熱性能隨濃度的變化 h)5次循環(huán)后IR-SS納米顆粒的光熱穩(wěn)定性 i)線性分析IR-SS納米顆粒的光熱性能 j)IR-SS納米顆粒與已報道的PTT試劑光熱轉(zhuǎn)化率的比較

 

[體外光熱性能測試]

接著,他們對IR-SS NPs體外光熱性能進行評估。圖3a所示,在沒有輻照下,不同濃度的IR-SS NPs處理的人肺癌(A549)細(xì)胞即使在50μg mL?1的高濃度下,其存活的影響也可忽略不計,表明IR-SS NPs具有良好的生物安全性;在NIR-II光照射下,IR-SS NPs處理的A549細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的光熱誘導(dǎo)的殺傷作用;在小鼠乳腺癌(4T1)細(xì)胞中進一步得到證實(圖3b)。通過激光掃描共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)在1064nm輻照下,IR-SS NPs處理后的A549細(xì)胞呈現(xiàn)完全的紅色熒光,表明細(xì)胞全部死亡。上述實驗證明IR-SS NPs具有良好的生物安全性與高PTT效果。

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圖3 ?a,b)在有無1064nm激光照射下(1 W cm?2)各濃度IR-SS NPs培養(yǎng)下A549細(xì)胞(a)和4T1細(xì)胞(b)的活力 c)A549細(xì)胞經(jīng)不同處理后的活/死圖像:綠色熒光鈣黃綠素AM和紅色熒光PI分別代表活細(xì)胞和死細(xì)胞,比例尺代表50μm

 

[光聲PA成像測試]

使用IR-SS NPs作為探針進行了光聲(PA)成像實驗。將NPs填充的毛細(xì)管埋入雞胸組織不同深度后進行成像。圖4f顯示了PA圖像(紅色)與超聲圖像(黑白圖像)的疊加;圖4g顯示了不同厚度雞胸組織下毛細(xì)管的PA強度,說明了IR-SS NPs在NIR-II PA性能方面的優(yōu)越性。對靜脈注射IR-SS NPs的小鼠進行了體內(nèi)PA成像,如圖4h,i所示,腫瘤的PA信號在注射后12小時增加到最大值,然后在24小時后下降,表明IR-SS NPs具有良好的腫瘤靶向性能。

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圖4 a)不同濃度IR-SS NPs在1064nm輻照下離體PA圖像 b)PA信號與納米顆粒濃度關(guān)系 c)填充有IR-SS NPs(100μg mL?1)的毛細(xì)管在10 mJ cm?2不同波長激光照射下的PA圖像 d) (c)中的PA強度最大值與激發(fā)波長的關(guān)系 e)PA儀器圖 f)嵌有IR-TT和IR-SS NPs的毛細(xì)管的雞胸組織的超聲(黑白)和PA信號(紅色)的圖像,在808nm(上排)或1064nm( 下排)以10 mJ cm-2的能量密度下激發(fā) g)(f)中相應(yīng)PA強度與組織深度的關(guān)系 h)尾靜脈注射IR-SS NP后不同時間的腫瘤PA圖像 i)(h)中的PA強度繪制為注射后時間的函數(shù)

 

[體內(nèi)TPP性能測試]

為進一步探討IR-SS NPs在荷瘤小鼠體內(nèi)的TPP能力。圖5a、b所示,在治療5min內(nèi),腫瘤處溫度從34℃迅速升至65℃,完全滿足腫瘤熱療要求,與之對比PBS處理的小鼠只出現(xiàn)低幅度升溫。將荷瘤小鼠分為四組(PBS組、NPs組、激光組和NPs+激光組),注射12h后進行1064nm輻照,5min后,如圖5c、d所示,PBS組、激光組和NPs組的腫瘤生長速度相似,NPs+激光組的小鼠表現(xiàn)出幾乎完全的腫瘤抑制,并且沒有任何腫瘤復(fù)發(fā)情況(圖5e),圖5f表明IR-SS NPs在腫瘤部位具有優(yōu)秀的PTT治療能力。

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圖5 a)1064nm輻照下用PBS于IR-SS NPs處理下4T1荷瘤小鼠紅外熱成像 b)腫瘤部位的溫度分布與照射時間的關(guān)系?c)不同治療組的腫瘤圖像 d)荷瘤小鼠治療后的代表性圖像及相應(yīng)的腫瘤生長曲線 e)不同治療方法的腫瘤重量 f)蘇木精和伊紅以及從處理過的小鼠身上切下的腫瘤和器官的TUNEL染色圖像

 

[小結(jié)]

研究者僅對原子進行簡單修飾便可得到具有良好的光聲響應(yīng)、光熱治療效果和體內(nèi)外生物相容性與安全性的有機共軛小分子,其效率達(dá)77%,為腫瘤靶向光熱治療提供了有力的手段,在NIR-II納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展路上邁出巨大的一步!

 

全文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202001146

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