光熱療法(Photothermal therapy, PTT)是一種新興的疾病治療手段,具有高選擇性、低侵入性以及無(wú)系統(tǒng)性副作用等優(yōu)點(diǎn)。特別是在癌癥治療領(lǐng)域,大量的研究表明這一療法表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗腫瘤性能。然而,在光熱治療過程中難以實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶溫度的精準(zhǔn)檢測(cè),往往會(huì)造成治療效力無(wú)法控制的局面——要么升溫不足而無(wú)法殺死腫瘤細(xì)胞,要么升溫過高而對(duì)周邊正常組織造成熱損傷。因此,如何實(shí)現(xiàn)無(wú)熱損傷副作用的光熱治療是PTT進(jìn)一步發(fā)展所需要解決的關(guān)鍵問題之一。

近期,中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所的常江團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種釹摻雜的硅酸鈣生物活性玻璃(Nd-BG),并基于這一生物活性材料制備了可注射的玻璃/海藻酸(SA)復(fù)合水凝膠。這一復(fù)合水凝膠在體內(nèi)不僅能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱性能,還能實(shí)現(xiàn)溫度監(jiān)測(cè)和組織修復(fù)功能。相關(guān)工作以“Multifunctional bioactive Nd-Ca-Si glasses for fluorescence thermometry, photothermal therapy, and burn tissue repair”為題發(fā)表在Science Advances。

中科院硅酸鹽所常江團(tuán)隊(duì)?Science子刊—— “水凝膠溫度計(jì)”助力光熱療法突破瓶頸

1、Nd-BG的制備和表征

為了制備Nd-BG,研究首先利用硝酸鈣、硝酸釹硅酸鈉的共沉淀得到含釹-鈣-硅的前驅(qū)體。該前驅(qū)體粉末經(jīng)過高溫?zé)Y(jié)及研磨過篩處理進(jìn)一步得到微米級(jí)釹(Nd)摻雜的硅酸鈣(Nd-Ca-Si)生物陶瓷(Nd-BC)。這一生物陶瓷粉末再經(jīng)過壓片成型-氧氣氣流懸浮-二氧化碳激光熔融-驟冷凝固-研磨過篩等一系列無(wú)容器技術(shù)(containerless processing, CP)處理,最終形成微米級(jí)生物玻璃Nd-BG。此外,為了研究釹含量對(duì)生物玻璃的性能影響,研究人員制備了釹摻雜量不同的Nd-BG1(摩爾比,Nd:Ca:Si=1:9:20)、Nd-BG2(摩爾比,Nd:Ca:Si=2:8:20)、Nd-BG3(摩爾比,Nd:Ca:Si=3:7:20)以及無(wú)釹摻雜的硅酸鈣生物玻璃(CS-BG)(圖1)。

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圖1 材料制備及治療示意圖

 

制備完生物活性玻璃后,研究對(duì)該玻璃材料進(jìn)行了光熱及熒光性能表征。與CS-BG相比,808nm激光輻照下的Nd-BG系列材料具有顯著的升溫表現(xiàn),其中Nd-BG1、Nd-BG2以及Nd-BG3的最終升溫分別達(dá)到了112.4、132.9和144.2℃(圖2A)。經(jīng)過四次激光開/關(guān)循環(huán)后,這些材料依然具備相同水平的升溫表現(xiàn),說明了Nd-BG具有優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性(圖2B)。此外,808nm激光輻照還能導(dǎo)致Nd-BG在881-892、1062以及1336nm處出現(xiàn)特征熒光發(fā)射峰,其熒光強(qiáng)度展現(xiàn)出Nd摻雜量依賴性(圖2C)。特別是1062nm處的熒光強(qiáng)度與光熱升溫呈現(xiàn)線性相關(guān)(圖2D),這為實(shí)現(xiàn)體內(nèi)溫度監(jiān)測(cè)奠定了基礎(chǔ)。

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圖2 Nd-BG的光熱和熒光性能。(A)Nd-BG的實(shí)時(shí)近紅外熱成像;(B)Nd-BG的升溫曲線;(C)Nd-BG的室溫發(fā)射譜;(D)Nd-BG升溫和1062nm處熒光強(qiáng)度的線性擬合關(guān)系。

 

2、Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠的制備和表征

為了實(shí)現(xiàn)Nd-BG的體內(nèi)應(yīng)用,研究人員隨后將Nd-BG2集成到海藻酸基質(zhì)中形成可注射的Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠(圖3A),利用這一復(fù)合水凝膠可以將Nd-BG2注射到腫瘤內(nèi)部進(jìn)行應(yīng)用。圖3B及3C顯示, Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠也展現(xiàn)出了與Nd-BG2粉末相似的光熱穩(wěn)定性以及與熒光強(qiáng)度的線性相關(guān)性,表明海藻酸聚合物不會(huì)影響Nd-BG2的性能。

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圖3 Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠的光熱和熒光性能。(A)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠圖像;(B)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠和CS-BG復(fù)合水凝膠的升溫曲線;(C)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠升溫和1062nm處熒光強(qiáng)度的線性擬合關(guān)系;(D)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠在不同厚度小鼠組織中的室溫發(fā)射譜;(E)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠在不同厚度小鼠組織中升溫和1062nm處熒光強(qiáng)度的線性擬合關(guān)系;(F)溫度差異和組織厚度的關(guān)系;(G)Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠在不同動(dòng)物組織中的室溫發(fā)射譜;(H)不同動(dòng)物組織中升溫和1062nm處熒光強(qiáng)度的線性擬合關(guān)系。

 

除了復(fù)合水凝膠自身的性能外,研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了水凝膠在動(dòng)物組織中的性能情況。如圖3D顯示熒光強(qiáng)度隨著小鼠組織厚度的增加而減小,同時(shí)熒光強(qiáng)度和水凝膠溫度之間依然保持著良好的線性相關(guān)關(guān)系(圖3E),表明組織厚度并不影響溫度與熒光強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)。特別是溫度差異與組織厚度之間呈現(xiàn)出近乎完美的線性相關(guān),保證了復(fù)合水凝膠作為“溫度計(jì)”的可靠性(圖3F)。此外,盡管復(fù)合水凝膠的熒光在不同動(dòng)物組織中發(fā)射強(qiáng)度不同(圖3G),溫度和熒光強(qiáng)度之間仍然維持著線性關(guān)系(圖3H),表明這一測(cè)溫方法適用于不同的組織環(huán)境。

3、Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠的抗腫瘤光熱治療

對(duì)復(fù)合水凝膠進(jìn)行全面的體外表征之后,研究人員緊接著研究了Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠的抗腫瘤效果。如圖4A所示,研究人員將復(fù)合水凝膠注射入腫瘤內(nèi),并通過改變激光參數(shù)來(lái)控制治療溫度。治療后發(fā)現(xiàn),治療溫度高于48℃能夠有效抑制腫瘤的生長(zhǎng),而等于或小于48℃則無(wú)法抑制或者導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)(圖4B、C)。同時(shí),治療溫度在53或者60℃則會(huì)造成明顯的皮膚燒傷現(xiàn)象,并且治療溫度越高,燒傷面積越大(圖4D)。進(jìn)一步表征顯示,60℃的高溫會(huì)嚴(yán)重?zé)齻つw,造成不可逆的組織損毀;而經(jīng)過53℃的治療的小鼠皮膚組織燒傷程度較輕,表明通過調(diào)節(jié)溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)無(wú)燒傷副作用的光熱抗腫瘤治療是有可能的。

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圖4 復(fù)合水凝膠的光熱抗腫瘤效力。(A)腫瘤光熱治療示意圖;(B)治療后14天的腫瘤圖像;(C)治療后14天的腫瘤相對(duì)體積統(tǒng)計(jì);(D)光熱治療后的皮膚組織燒傷留疤面積。

 

4、Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠的燒傷組織修復(fù)能力

Nd-BG2作為一種生物活性玻璃,能夠釋放活性離子,可以調(diào)控細(xì)胞行為、促進(jìn)細(xì)胞的增殖,從而有利于組織修復(fù)。因此,該研究認(rèn)為Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠在光熱治療的同時(shí)能夠釋放生物活性離子,幫助燒傷組織進(jìn)行修復(fù)。對(duì)小鼠進(jìn)行燒傷創(chuàng)面治療發(fā)現(xiàn),復(fù)合水凝膠能夠在7天內(nèi)顯著減少燒傷創(chuàng)面,并在14天左右使創(chuàng)面基本消失(圖5A)。而與對(duì)照組相比,復(fù)合水凝膠的創(chuàng)面愈合速率也顯著提高了不少(圖5B)。圖5C則揭示了對(duì)照組的燒傷程度均較復(fù)合水凝膠處理組要嚴(yán)重,隨著時(shí)間的增加(到14天時(shí)),復(fù)合水凝膠處理組的燒傷區(qū)域的上皮組織甚至開始重新生長(zhǎng),證明復(fù)合水凝膠升溫到53℃時(shí)非常有利于燒傷組織的修復(fù)。

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圖5 Nd-BG2/海藻酸復(fù)合水凝膠對(duì)皮膚燒傷創(chuàng)面的修復(fù)作用。(A)不同時(shí)間點(diǎn)的創(chuàng)面圖像;(B)創(chuàng)面愈合速率;(C)燒傷創(chuàng)面的組化分析,其中NE代表新形成的表皮,ND代表新形成的真皮,NF表示新形成的毛囊。

 

結(jié)論

該項(xiàng)工作合成了新型Nd-Ca-Si生物玻璃材料,基于這一多功能材料的可注射型復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱抗腫瘤性能。更重要的是,這一材料的光熱升溫又與其熒光發(fā)射強(qiáng)度呈現(xiàn)線性相關(guān)關(guān)系,基于這一強(qiáng)關(guān)聯(lián)發(fā)展了瘤內(nèi)熒光測(cè)溫技術(shù),可以監(jiān)測(cè)光熱過程中的瘤內(nèi)溫度并對(duì)光熱治療溫度加以控制。經(jīng)過篩選,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)光熱治療溫度在53℃時(shí),腫瘤可以被完全消除,同時(shí)周邊正常組織的熱損傷也達(dá)到相對(duì)較低的程度。此外,在這一燒傷程度下,復(fù)合水凝膠中的生物活性物質(zhì)能夠誘導(dǎo)組織再生復(fù)原,表明這一新型生物材料有望實(shí)現(xiàn)無(wú)副作用的高效光熱治療。

參考文獻(xiàn):

Multifunctional bioactive Nd-Ca-Si glasses for fluorescence thermometry, photothermal therapy, and burn tissue repair

文獻(xiàn)鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/32/eabb1311

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