血管阻塞性疾病是全球致死率最高的疾病，嚴(yán)重威脅人類健康。臨床治療的時(shí)效性顯著影響患者的治愈率及預(yù)后生活質(zhì)量。然而當(dāng)前溶栓藥物如組織纖溶酶原激活劑（tPA）存在體內(nèi)半衰期短、靶向差、血栓穿透能力弱等缺陷，嚴(yán)重制約溶栓的速率和效率。最近，南京郵電大學(xué)汪聯(lián)輝、高宇等人開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了一種可穿透血栓的精準(zhǔn)溶栓藥物遞送策略，可以在短時(shí)間內(nèi)完成血栓靶向并協(xié)助溶栓藥物進(jìn)入血栓內(nèi)部，顯著增加溶栓藥物作用位點(diǎn)從而加速溶栓。
一方面受制于其抑制劑，tPA在血液中的半衰期僅有約5分鐘；同時(shí)靶向能力弱，能夠結(jié)合到溶栓位點(diǎn)的有效tPA濃度極低。
另一方面，血栓由大量的纖維蛋白及血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞組成，其致密的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)阻礙了溶栓藥物向其內(nèi)部擴(kuò)散，因此臨床治療時(shí)呈現(xiàn)出由邊緣向內(nèi)部的逐級(jí)溶栓方式。顯然，加速溶栓取決于提高溶栓藥物遞送效率及改善藥物在血栓內(nèi)的擴(kuò)散。
針對(duì)上述問(wèn)題，該研究將磁性氧化鐵納米顆粒及裝載tPA的介孔二氧化硅納米顆粒通過(guò)弱的相互作用自組裝于氣液界面，形成了具有磁場(chǎng)、聲場(chǎng)雙重響應(yīng)的載藥納米組裝體（圖1B）。
該納米組裝體將溶栓藥物緊密包裹于其納米顆粒殼層內(nèi)，保護(hù)了tPA的活性；通過(guò)磁場(chǎng)可將納米組裝體引導(dǎo)至血栓處；超聲誘導(dǎo)氣核振動(dòng)釋放載藥顆粒，并使載藥顆粒獲得動(dòng)量，隨著產(chǎn)生的微流跨過(guò)障礙進(jìn)入血栓內(nèi)部（圖1A）。
納米組裝體保護(hù)藥物活性及靶向血栓
通過(guò)將tPA先裝載于介孔二氧化硅納米顆粒，再與氧化鐵納米顆粒自組裝形成殼層的方式可有效防止tPA到達(dá)血栓前的泄漏，將tPA的半衰期由5分鐘延長(zhǎng)至60分鐘。
納米組裝體由納米顆粒殼層和空氣核組成，因而具有超聲造影的功能。小鼠腿靜脈血栓模型的超聲成像表明納米組裝體可通過(guò)磁場(chǎng)靶向富集與血栓處，其富集效率相較于對(duì)照組提高了2.6倍（圖2）。
溶栓藥物血栓穿透及溶栓效率評(píng)估
在小鼠腿靜脈血栓模型中，納米組裝體可顯著提高tPA的溶栓效率，其治療12小時(shí)后殘留栓塊相較于tPA治療組降低了67.5%（圖3C和D）。治療3小時(shí)，納米組裝體已實(shí)現(xiàn)完全溶栓，而tPA治療組12 小時(shí)仍未實(shí)現(xiàn)完全溶栓（圖3B）。腿靜脈血栓切片顯示，未施加超聲，納米組裝體主要集中于栓塊外周；施加超聲后，釋放的納米顆粒分布于栓塊內(nèi)部。
納米組裝體安全性評(píng)估
納米組裝體經(jīng)靜脈注射后，未對(duì)小鼠主要器官及血常規(guī)主要指標(biāo)造成影響。納米組裝體可顯著抑制tPA的脫靶效應(yīng)，不會(huì)造成tPA引起的凝血異常。同時(shí)引發(fā)納米組裝體振動(dòng)的低能量超聲不會(huì)引起氣核的空化現(xiàn)象，因此不會(huì)對(duì)血管組織造成損傷。
總結(jié)：本文研究者提出的可穿透血栓的精準(zhǔn)溶栓藥物遞送策略可顯著提高溶栓效率和速率，在急性血栓治療領(lǐng)域具有廣闊的前景。
參考文獻(xiàn)：
Siyu?Wang, et al. Accelerating thrombolysis using a precision and clot-penetrating drug delivery strategy by nanoparticle-shelled?microbubbles.?Sci. Adv., 2020,?6, eaaz8204，DOI:10.1126/sciadv.aaz8204
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