肥胖癥是一種常見的代謝癥群，往往是糖尿病、心血管疾病等疾病的根本原因。僅僅依靠生活方式的干預(yù)不足以與肥胖對抗；除此之外，手術(shù)干預(yù)和藥物干預(yù)也是肥胖患者的選擇之一，但是因副作用、高成本以及需要長期治療而效果不佳。
哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織（WAT）與褐色脂肪組織（BAT），兩者的作用截然相反：在肥胖癥中，WAT過度積累并釋放各種有害因素，導(dǎo)致代謝問題；BAT是抵抗肥胖的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究表明，在一定的刺激條件下（例如藥物），WAT可轉(zhuǎn)化成BAT（稱為褐變）。目前的褐變劑或減肥藥是利用全身給藥的方法，由于缺乏特異性靶向WAT等原因，效果不盡如人意、且藥物釋放持續(xù)時間短，需要長期治療。對此，南洋理工大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院柔性器件創(chuàng)新中心陳鵬教授等人發(fā)現(xiàn)了一種新的經(jīng)皮給藥技術(shù)：微矛技術(shù)（micro-lances [MLs]），它可迅速刺穿皮膚，特異性靶向sWAT進(jìn)行藥物釋放，對于預(yù)防肥胖以及相關(guān)代謝疾病的治療具有良好的效果。該成果以“Lancing Drug Reservoirs into Subcutaneous Fat to Combat Obesity and Associated Metabolic Diseases”為題于6月30日在《Small》雜志上發(fā)表。
[核-殼MLs的制造]
如圖1所示，將乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）、藥物和氯化鈉（NaCl）的均勻干燥混合物置于聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的模具中，加熱加壓后室溫冷卻得到PLGA-ML；進(jìn)一步將PLGA-ML在羧甲基纖維素（CMC）中浸涂，制得核-殼結(jié)構(gòu)的MLs，可實現(xiàn)藥物雙相釋放或?qū)崿F(xiàn)不同種類的藥物分子釋放。
[MLs具有雙相給藥能力與強機械性能]
將MLs置入瓊脂糖水凝膠中，發(fā)現(xiàn)CMC外殼（綠色熒光）在5分鐘內(nèi)迅速釋放，PLGA核（紅色熒光）逐漸降解，并在數(shù)周內(nèi)完全釋放（圖2B）。通過檢測核心、外殼或二者中褐變劑在磷酸鹽緩沖液（PBS）中的釋放曲線，發(fā)現(xiàn)置于殼體的藥物釋放最快、置于核心的藥物釋放時間約為12天（圖2C藍(lán)色曲線）。上述實驗證明核-殼MLs可進(jìn)行雙相釋放，不同位置具有不同釋放速率。如圖2D所示，不管是否存在鹽微粒，PLGA-MLs都可承受約0.9N的力，且無明顯變形，因此MLs足以有效地穿透皮膚。
[微創(chuàng)無痛、靶向明確，真正的快、準(zhǔn)、狠]
為更快地穿透皮膚，并減少不適感，他們還設(shè)計了一種高速噴槍裝置，可迅速將皮膚刺穿，速度達(dá)1m/s，時間僅50ms。圖3C所示，將MLs置入到小鼠的腹股溝后，立即出現(xiàn)微小的標(biāo)記，第2天完全消失，沒有留下任何疤痕與異常；在置入MLs一周內(nèi)，給藥小鼠未觀察到疼痛現(xiàn)象（圖3F），置入部位也沒有引起明顯的組織反應(yīng)（圖3G），6周后MLs全部在體內(nèi)降解。因此MLs置入是微創(chuàng)無痛的，不會對靶組織和機體造成傷害。圖3I所示，紅色熒光劑Cy5只在MLs置入位置積累，其他位置不受影響；對比之下，通過IP注射法進(jìn)行全身給藥，Cy5主要積累在肝和腎中，靶向位置很少，因此MLs給藥法靶向目標(biāo)更精準(zhǔn)。
[一舉多得，既減脂肪又降血糖]
以CL316243為褐變劑進(jìn)行對比實驗。圖4A-C所示，連續(xù)6周喂養(yǎng)高脂肪飼料后，小鼠體重增加約23%；IP注射給藥未能顯著抑制體重增加；而MLs給藥的小鼠體重得到有效抑制。同時，他們發(fā)現(xiàn)，MLs治療組的小鼠胰島素抵抗降低（圖4F）、小鼠體表溫度升高（圖4G-H），胰島素敏感性增強和體表溫度升高都?xì)w因于sWAT轉(zhuǎn)化為產(chǎn)熱的BAT。
圖5A所示，經(jīng)ML處理的小鼠出現(xiàn)大量的棕色脂肪細(xì)胞，但I(xiàn)P給藥和對照組沒有；此外，白色脂肪細(xì)胞體積比未治療的小鼠小得多。在ML給藥處理的小鼠中，直接褐變和褐變特異性UCP1上調(diào)，進(jìn)一步證實了CL316243誘導(dǎo)脂肪褐變（圖5B）。為正常小鼠相比，未治療的小鼠預(yù)期會出現(xiàn)高血糖、高膽固醇血癥等疾病，但ML給藥治療的小鼠血清膽固醇等水平顯著降低（圖5D-G）。
[核-殼給藥各司其職，聯(lián)合治療很給力]
聯(lián)合治療涉及多個藥物的協(xié)同作用或多重治療效果。對小鼠同時進(jìn)行脂肪褐變劑（CL316243）和胰島素增敏劑（羅格列酮）給藥。圖6A所示，ML法給藥的小鼠體重顯著降低，且核心裝入CL316243與殼內(nèi)裝入羅格列酮的治療效果最好。因此，MLs還可進(jìn)行聯(lián)合療法，不僅有抗肥胖作用，而且還能提高胰島素敏感性，從而降低患肥胖癥相關(guān)代謝疾病的風(fēng)險。
[小結(jié)]
MLs給藥治療可以避免胃腸道的吸收和肝臟的首過效應(yīng)，有效達(dá)到靶組織，實現(xiàn)局部sWAT褐變，從而抑制肥胖等相關(guān)疾病的產(chǎn)生；同時核、殼給藥的速率不同，且核/殼雙相釋放治療效果更好；更重要的是，MLs給藥過程微創(chuàng)快速、副作用小，適用于家庭長期治療。ML法同樣適用于其他疾病，幫助藥物發(fā)揮最大的療效！
