肥胖癥是一種常見的代謝癥群,往往是糖尿病、心血管疾病等疾病的根本原因。僅僅依靠生活方式的干預(yù)不足以與肥胖對抗;除此之外,手術(shù)干預(yù)和藥物干預(yù)也是肥胖患者的選擇之一,但是因副作用、高成本以及需要長期治療而效果不佳。

哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織(WAT)與褐色脂肪組織(BAT),兩者的作用截然相反:在肥胖癥中,WAT過度積累并釋放各種有害因素,導(dǎo)致代謝問題;BAT是抵抗肥胖的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究表明,在一定的刺激條件下(例如藥物),WAT可轉(zhuǎn)化成BAT(稱為褐變)。目前的褐變劑或減肥藥是利用全身給藥的方法,由于缺乏特異性靶向WAT等原因,效果不盡如人意、且藥物釋放持續(xù)時間短,需要長期治療。對此,南洋理工大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院柔性器件創(chuàng)新中心陳鵬教授等人發(fā)現(xiàn)了一種新的經(jīng)皮給藥技術(shù):微矛技術(shù)(micro-lances [MLs]),它可迅速刺穿皮膚,特異性靶向sWAT進(jìn)行藥物釋放,對于預(yù)防肥胖以及相關(guān)代謝疾病的治療具有良好的效果。該成果以“Lancing Drug Reservoirs into Subcutaneous Fat to Combat Obesity and Associated Metabolic Diseases”為題于6月30日在《Small》雜志上發(fā)表。

減肥還能降血糖:微矛技術(shù)!微創(chuàng)無痛給藥,真正的快、準(zhǔn)、狠!

[核-殼MLs的制造]

如圖1所示,將乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)、藥物和氯化鈉(NaCl)的均勻干燥混合物置于聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成的模具中,加熱加壓后室溫冷卻得到PLGA-ML;進(jìn)一步將PLGA-ML在羧甲基纖維素(CMC)中浸涂,制得核-殼結(jié)構(gòu)的MLs,可實現(xiàn)藥物雙相釋放或?qū)崿F(xiàn)不同種類的藥物分子釋放。

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圖1 聚合物核-殼MLs的制造和應(yīng)用

 

[MLs具有雙相給藥能力與強機械性能]

將MLs置入瓊脂糖水凝膠中,發(fā)現(xiàn)CMC外殼(綠色熒光)在5分鐘內(nèi)迅速釋放,PLGA核(紅色熒光)逐漸降解,并在數(shù)周內(nèi)完全釋放(圖2B)。通過檢測核心、外殼或二者中褐變劑在磷酸鹽緩沖液(PBS)中的釋放曲線,發(fā)現(xiàn)置于殼體的藥物釋放最快、置于核心的藥物釋放時間約為12天(圖2C藍(lán)色曲線)。上述實驗證明核-殼MLs可進(jìn)行雙相釋放,不同位置具有不同釋放速率。如圖2D所示,不管是否存在鹽微粒,PLGA-MLs都可承受約0.9N的力,且無明顯變形,因此MLs足以有效地穿透皮膚。

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圖2 核-殼MLs體外藥物釋放動力學(xué)

 

[微創(chuàng)無痛、靶向明確,真正的快、準(zhǔn)、狠]

為更快地穿透皮膚,并減少不適感,他們還設(shè)計了一種高速噴槍裝置,可迅速將皮膚刺穿,速度達(dá)1m/s,時間僅50ms。圖3C所示,將MLs置入到小鼠的腹股溝后,立即出現(xiàn)微小的標(biāo)記,第2天完全消失,沒有留下任何疤痕與異常;在置入MLs一周內(nèi),給藥小鼠未觀察到疼痛現(xiàn)象(圖3F),置入部位也沒有引起明顯的組織反應(yīng)(圖3G),6周后MLs全部在體內(nèi)降解。因此MLs置入是微創(chuàng)無痛的,不會對靶組織和機體造成傷害。圖3I所示,紅色熒光劑Cy5只在MLs置入位置積累,其他位置不受影響;對比之下,通過IP注射法進(jìn)行全身給藥,Cy5主要積累在肝和腎中,靶向位置很少,因此MLs給藥法靶向目標(biāo)更精準(zhǔn)。

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圖3 核-殼MLs的體內(nèi)外研究

 

[一舉多得,既減脂肪又降血糖]

以CL316243為褐變劑進(jìn)行對比實驗。圖4A-C所示,連續(xù)6周喂養(yǎng)高脂肪飼料后,小鼠體重增加約23%;IP注射給藥未能顯著抑制體重增加;而MLs給藥的小鼠體重得到有效抑制。同時,他們發(fā)現(xiàn),MLs治療組的小鼠胰島素抵抗降低(圖4F)、小鼠體表溫度升高(圖4G-H),胰島素敏感性增強和體表溫度升高都?xì)w因于sWAT轉(zhuǎn)化為產(chǎn)熱的BAT。

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圖4 ML與IP給藥效果對照

 

圖5A所示,經(jīng)ML處理的小鼠出現(xiàn)大量的棕色脂肪細(xì)胞,但I(xiàn)P給藥和對照組沒有;此外,白色脂肪細(xì)胞體積比未治療的小鼠小得多。在ML給藥處理的小鼠中,直接褐變和褐變特異性UCP1上調(diào),進(jìn)一步證實了CL316243誘導(dǎo)脂肪褐變(圖5B)。為正常小鼠相比,未治療的小鼠預(yù)期會出現(xiàn)高血糖、高膽固醇血癥等疾病,但ML給藥治療的小鼠血清膽固醇等水平顯著降低(圖5D-G)。

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圖5 ML法改善CL316243對肥胖小鼠的褐變和代謝影響

 

[核-殼給藥各司其職,聯(lián)合治療很給力]

聯(lián)合治療涉及多個藥物的協(xié)同作用或多重治療效果。對小鼠同時進(jìn)行脂肪褐變劑(CL316243)和胰島素增敏劑(羅格列酮)給藥。圖6A所示,ML法給藥的小鼠體重顯著降低,且核心裝入CL316243與殼內(nèi)裝入羅格列酮的治療效果最好。因此,MLs還可進(jìn)行聯(lián)合療法,不僅有抗肥胖作用,而且還能提高胰島素敏感性,從而降低患肥胖癥相關(guān)代謝疾病的風(fēng)險。

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圖6 ML法用于聯(lián)合治療的效果

 

[小結(jié)]

MLs給藥治療可以避免胃腸道的吸收和肝臟的首過效應(yīng),有效達(dá)到靶組織,實現(xiàn)局部sWAT褐變,從而抑制肥胖等相關(guān)疾病的產(chǎn)生;同時核、殼給藥的速率不同,且核/殼雙相釋放治療效果更好;更重要的是,MLs給藥過程微創(chuàng)快速、副作用小,適用于家庭長期治療。ML法同樣適用于其他疾病,幫助藥物發(fā)揮最大的療效!

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