化療在腫瘤治療中有著舉足輕重的地位，但是化療缺乏特異性，容易對(duì)正常細(xì)胞及組織造成傷害，引起嚴(yán)重的副作用；而且腫瘤會(huì)在化療后“進(jìn)化”出耐藥性，使化療效果降低甚至消失。將化療藥物用聚合物、脂質(zhì)體等載體進(jìn)行負(fù)載能解決這些問(wèn)題。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)，聚合物除了能對(duì)藥物進(jìn)行負(fù)載和遞送外，其中一些聚合物本身也具備一定的抗腫瘤性能，但是目前并沒(méi)有關(guān)于構(gòu)建這些具有廣譜抗腫瘤活性聚合物的通用策略。
宿主防御肽在針對(duì)細(xì)菌、真菌及病毒的非特異性防御過(guò)程中起到重要作用，在抗腫瘤領(lǐng)域也有較大的潛力。與正常細(xì)胞相比，腫瘤外層細(xì)胞膜表面通常高表達(dá)一些荷負(fù)電的物質(zhì)以及膽固醇的缺失和惡性腫瘤細(xì)胞表面微絨毛數(shù)量的增加（分別會(huì)造成細(xì)胞膜流動(dòng)性和表面積的增加）會(huì)使得陽(yáng)離子宿主防御肽特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)細(xì)胞膜溶解機(jī)制對(duì)其進(jìn)行殺傷。其中，具有α螺旋構(gòu)象的宿主防御肽具有更為優(yōu)異的抗腫瘤活性。然而這些肽制備過(guò)程復(fù)雜，且成本高昂，于是科研人員設(shè)想是否可以利用合成的聚合物模擬這些具有抗腫瘤活性的宿主防御肽。
基于此，中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所的陳學(xué)思院士和肖春生等人設(shè)計(jì)合成了一種不依賴藥物而具有抗腫瘤活性的陽(yáng)離子多肽（ACPP）。ACPP模擬了宿主防御肽，能夠在幾分鐘內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死，對(duì)高達(dá)12種腫瘤細(xì)胞模型（（對(duì)HeLa, 4T1, MCF-7, A549, A549/DDP,K7M2-WT, C26, CT26, B16-F10, SKOV3, PC3, PC3/DR細(xì)胞的IC50分別為30, 38, 13, 35, 35, 49, 7, 10, 41, 12, 20, 14 μg mL?1））都具有抗腫瘤活性，其中不乏耐藥型和高轉(zhuǎn)移型腫瘤細(xì)胞模型。為了進(jìn)一步降低其對(duì)正常細(xì)胞的傷害，增大體內(nèi)應(yīng)用的可能性，作者對(duì)ACPP進(jìn)行改性，引入pH響應(yīng)基團(tuán)制備兩性離子DA-ACPP，在正常組織沒(méi)有溶血反應(yīng)，一旦到達(dá)腫瘤組織，響應(yīng)腫瘤微酸環(huán)境后激活腫瘤殺傷性能，對(duì)原位乳腺癌模型和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型均有很好的腫瘤抑制作用，為腫瘤治療開(kāi)辟了新道路。
具有抗腫瘤活性的陽(yáng)離子多肽的制備
作者首先利用γ-烯丙基-谷氨酸-N-羧基酸酐的開(kāi)環(huán)反應(yīng)以及巰基-烯點(diǎn)擊化學(xué)制備了含有兩個(gè)長(zhǎng)碳鏈和側(cè)鏈含伯胺的多肽。α螺旋主鏈和側(cè)鏈一定量的氨基陽(yáng)離子賦予多肽與細(xì)胞膜之間的靜電相互作用并能夠插入磷脂雙分子層中。主鏈末端的兩個(gè)長(zhǎng)碳鏈增加多肽與腫瘤細(xì)胞膜之間的疏水相互作用。
陽(yáng)離子肽通過(guò)膜溶解機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死
作者通過(guò)腫瘤細(xì)胞形貌和結(jié)構(gòu)變化驗(yàn)證了制備的陽(yáng)離子多肽能夠通過(guò)膜溶解機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速壞死。與ACPP孵育后，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)異常膜結(jié)構(gòu)，包括起泡、出芽和孔隙形成。最后，微絨毛和主軸形狀消失，膜結(jié)構(gòu)坍塌破碎。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜完整性和滲透性的改變進(jìn)一步證明ACPP的膜溶解機(jī)制。ACPP對(duì)高達(dá)12種腫瘤細(xì)胞模型都具有抗腫瘤活性，其中不乏耐藥型和高轉(zhuǎn)移型腫瘤細(xì)胞模型。
對(duì)陽(yáng)離子肽進(jìn)行改性增加生物安全性并增加體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的可行性
ACPP雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的殺傷能力，但其正電性容易造成溶血，不適合進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。為了增加陽(yáng)離子多肽的生物安全性，作者對(duì)多肽進(jìn)行改性，將陽(yáng)離子氨基通過(guò)pH響應(yīng)的酸酐變成荷負(fù)電的羧基，得到兩性離子DA-ACPP。兩性離子減少了正常細(xì)胞對(duì)它攝取，降低副作用。當(dāng)響應(yīng)腫瘤微環(huán)環(huán)境后，DA-ACPP被激活成ACPP，實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤性能。
最后，作者選擇兩個(gè)腫瘤模型：4T1原位乳腺癌腫瘤和B16-F10黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行了DA-ACPP抗腫瘤活性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)DA-ACPP治療的小鼠腫瘤體積和質(zhì)量最小，腫瘤組織染色出現(xiàn)明顯壞死，并且對(duì)肺轉(zhuǎn)移腫瘤也有一定抑制作用。
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