化學(xué)家夢寐以求的五個化學(xué)反應(yīng)

許多藥物具有非常相似的結(jié)構(gòu),如果你去研究那些最常見的藥物,就會發(fā)現(xiàn)它們有一些共同點(diǎn):都具有密集的官能團(tuán),有至少一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)和一些裸露的氨基或羥基,通常還有一個散落的氟原子。

造成這種共同之處的部分原因是,化學(xué)家只能利用已知的化學(xué)反應(yīng)和那些可用的構(gòu)建模塊來研發(fā)藥物。另外,他們還需要考慮生物學(xué),因此所有的反應(yīng)必須能夠耐受簡單氮原子,因為它們幾乎存在于每一種生物活性化合物中。使用不會因暴露在空氣中而著火的試劑進(jìn)行反應(yīng)也是一大優(yōu)勢。

2014年的一項分析表明,在用于研發(fā)藥物的合成反應(yīng)中,有兩種反應(yīng)占了一半以上:一個是酰胺合成,另一個是鈴木-宮浦反應(yīng)。這兩種反應(yīng)之所以在藥物化學(xué)中占據(jù)如此高的比例,是因為它們是最穩(wěn)健的反應(yīng)。

從最簡單的化學(xué)反應(yīng),到諾獎級別的化學(xué)反應(yīng),每一個藥物化學(xué)家都有一張自己的愿望清單,上面列舉的是一些他們希望存在的化學(xué)反應(yīng)。我們下面要列出的5個反應(yīng),或許會出現(xiàn)在許多化學(xué)家的列表當(dāng)中:

1. 氟化反應(yīng)

化學(xué)家夢寐以求的五個化學(xué)反應(yīng)

氟化反應(yīng)是指在具有許多官能團(tuán)的分子中,將某一個特定的氫原子替換成一個氟原子。它的入選并不令人意外,超過20%的商業(yè)藥品都含有氟,能將碳?xì)滏I(C–H)轉(zhuǎn)化為碳氟鍵(C–F)可能會占據(jù)許多化學(xué)家的愿望清單榜首。

為什么氟化反應(yīng)如此受化學(xué)家的青睞呢?這是因為在一種分子上哪怕只添加一個氟原子,也會提高這種分子的代謝穩(wěn)定性和親脂性。但難點(diǎn)在于,一旦某種分子的結(jié)構(gòu)已經(jīng)組裝完成,就很難直接用氟原子取代掉分子中的某個特定氫原子。

雖然讓分子氟化的方法有很多,但它們都需要添加另一個反應(yīng)基團(tuán),然后將這個基團(tuán)置換成氟。而藥物化學(xué)家真正想要的是一種能直接將氫原子置換成氟原子的有效方法。目前的一些直接的氟化反應(yīng)經(jīng)常會產(chǎn)生位置異構(gòu)體或過氟化物,因而造成選擇性問題;再加上當(dāng)只加入一個氟原子時幾乎不會改變一個分子的反應(yīng)活性或物理性質(zhì),因此在反應(yīng)后要去除多余的反應(yīng)物和副產(chǎn)物都不是一件容易的事情。

2. 雜原子烷基化

化學(xué)家夢寐以求的五個化學(xué)反應(yīng)

○ 圖片來源:[1]

這一類反應(yīng)想要做的是將一個烷基有選擇地附著在雜環(huán)化合物(吡唑、三唑、吡啶酮等)的雜原子(非碳、氫原子)上。這是一類非常普通卻非常有用的化學(xué)反應(yīng),例如一些抗癌藥物中就包含N-烷基-吡啶酮;在抗瘧疾藥物中可以找到O-烷基化吡啶酮。

目前,化學(xué)家無法對2-吡啶酮或4-吡啶酮中的氮原子還是氧原子上選擇性的附著任何物質(zhì),最終通常只能得到N-烷基吡啶酮和烷氧基吡啶的混合物。

許多用于藥物中的雜環(huán)也存在類似的問題。例如,吡唑和三唑是分別含有兩個和三個氮原子的雜環(huán)化合物,它們有著非常相似的反應(yīng)性,因此沒有什么試劑組合能夠選擇性地修飾其中的某個特定氮原子。對于那些包含幾個雜環(huán)的化合物,就更不要妄想能進(jìn)行有選擇的烷基化了。

3. 碳偶聯(lián)

化學(xué)家夢寐以求的五個化學(xué)反應(yīng)

化學(xué)家希望能通過碳偶聯(lián)來縫合脂肪族化合物的碳原子。

20世紀(jì)70年代,化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了交叉偶聯(lián)反應(yīng),它能在鈀的催化作用下將芳香族碳原子或其他sp2碳原子結(jié)合在一起,形成碳碳鍵(C–C )。傳統(tǒng)的平面交叉偶聯(lián)反應(yīng)很容易實現(xiàn),但這種方法正受到越來越多的限制,化學(xué)家希望出現(xiàn)三維的偶聯(lián)反應(yīng)。如果一個反應(yīng)能夠有效地連接芳香族碳原子和脂肪族碳原子,那將是化學(xué)家夢寐以求的。

在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中,鈀作為催化劑的優(yōu)勢在于,它的氧化態(tài)和氧化還原反應(yīng)可以被很好的控制。但是,盡管鈀的催化循環(huán)完美地適用于sp2碳片段的偶聯(lián)反應(yīng),它卻并不能很好地作用于脂肪族偶聯(lián)反應(yīng)。有時候會出現(xiàn)我們并不想要的副反應(yīng)取代原本期待的反應(yīng)的情況;在更糟的情況下,反應(yīng)甚至?xí)耆V埂?/p>

但無論是用什么金屬做催化劑,所有的交叉偶聯(lián)反應(yīng)都需要預(yù)官能團(tuán)化,也就是要事先將反應(yīng)基團(tuán)附著在偶聯(lián)劑上,這樣催化劑就知道要在哪個位置連接碳原子了。化學(xué)家希望完全擺脫預(yù)官能團(tuán)化的需要,他們的目標(biāo)是把碳?xì)滏I(C–H)直接轉(zhuǎn)化成碳碳鍵(C–C )。

4. 生成和編輯雜環(huán)

化學(xué)家夢寐以求的五個化學(xué)反應(yīng)

化學(xué)家希望能將各種官能團(tuán)(從烷基到鹵素)安裝在芳香族和脂肪族雜環(huán)(如吡啶、哌啶和異?唑)上的任意位置。如果用一個反應(yīng)就能夠生成全新的雜環(huán),那就更好了。

雜環(huán)化合物是藥物化學(xué)家的主要研究對象。大約60%的小分子藥物都有一個雜環(huán)核心。到目前為止,最常見的雜環(huán)化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶,其他還有如青霉烷等共計25種含氮雜環(huán)。

許多小的雜環(huán)化合物可以通過商業(yè)渠道買到,但那些不能買到的就得親自合成了,這成了一個主要的難題。許多專為芳香烴設(shè)計的反應(yīng)并不太適用于雜環(huán)芳香烴;氟化試劑會與雜環(huán)反應(yīng),將雜環(huán)化合物氧化;那些作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的金屬表面,經(jīng)常會因為被吸附上雜環(huán)而失去催化作用。

2009年,一家英國生物技術(shù)公司的化學(xué)家發(fā)表了一篇題為《未來的芳香雜環(huán)》的論文,在這個詩意的題目背后,隱藏著一份3000多種小的雜環(huán)化合物的名單,盡管它們看起來都“可合成”,卻從沒有被制造出來過。

十年過去了,一組法國研究人員為了調(diào)查芳香雜環(huán)的合成情況,研究了這項研究所選出的22種具有代表性的雜環(huán)化合物。他們成功合成了其中的9種小的雙環(huán)化合物,并讓6種成為了更大的結(jié)構(gòu)的一部分,還剩下7種沒能進(jìn)行描述。

5. 原子交換

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化學(xué)家希望能有選擇地交換單個原子,比如將環(huán)上的一個碳原子和一個氮原子互換。碳-氮(C-N)交換反應(yīng)或許是藥物研發(fā)中最有用的一個新反應(yīng),它甚至能與諾獎級別的合成反應(yīng)比肩。

這是極難實現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng),一旦實現(xiàn),將會徹底改變藥物化學(xué)領(lǐng)域。那時,化學(xué)家將無需再擔(dān)心如何官能團(tuán)化雜環(huán),也無需再擔(dān)心如何在只有少數(shù)胺基的情況下進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。它就像是基因編輯的化學(xué)版本,可以將一個已經(jīng)構(gòu)建的分子中的的碳原子置換成氮、氧或硫原子。

有的化學(xué)家認(rèn)為這是種不現(xiàn)實的設(shè)想,因為它實在太難了。但也有科學(xué)家認(rèn)為,在CRISPR-Cas9出現(xiàn)之前,人們也認(rèn)為定向基因編輯技術(shù)是不可能的。因此,這個反應(yīng)是否會實現(xiàn)或許只是時間問題。

參考來源:

[1] D C Blakemore et al, Nat. Chem., 2018, 10, 383 (DOI: 10.1038/s41557-018-0021-z)

[2]https://www.chemistryworld.com/news/the-five-reactions-on-every-organic-chemists-wish-list/3010150.article

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