心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常。僅在美國(guó)就有220萬(wàn)人患有房顫。目前房顫治療依賴于對(duì)心律失常區(qū)域的定位和切除。通過(guò)將侵入式的導(dǎo)管電極置入心臟內(nèi)部并記錄心電活動(dòng)，臨床醫(yī)生就可以定位引發(fā)房顫的部位并將其切除。盡管目前已有治療方法，但房顫的成因仍無(wú)具體定論，并且每一個(gè)患者的情況的都不盡相同。然而目前對(duì)房顫的治療和研究都被導(dǎo)管電極的低分辨率和有限的檢測(cè)區(qū)域（僅能記錄心臟內(nèi)部的電生理活動(dòng)）所限制。為達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的，并驗(yàn)證關(guān)于房顫成因的假設(shè)，必須要開發(fā)高分辨率的心臟表面電生理活動(dòng)檢測(cè)儀器和技術(shù)。
解決這一挑戰(zhàn)最理想的方法之一就是高密度的直接接觸式心臟電極陣列，此類電極可以在心臟表面記錄細(xì)胞級(jí)別的電生理活動(dòng)。近些年來(lái)，薄膜電子被開發(fā)用于心肌電的實(shí)時(shí)記錄，然而早期的薄膜電極采用的金屬導(dǎo)體的不可拉伸性使其很容易在心臟運(yùn)動(dòng)過(guò)程中脫落。在此基礎(chǔ)上開發(fā)的蛇形線薄膜電極陣列雖然大大提高了電極的共形性，但這建立在犧牲電極密度的基礎(chǔ)之上，精準(zhǔn)定位能力變差。另一種技術(shù)路線是光學(xué)測(cè)量法，通過(guò)電壓敏感染料來(lái)感應(yīng)心肌電信號(hào)，但是染料有一定的生物毒性，并且不易從組織上去除。
近日，斯坦福大學(xué)化工學(xué)院鮑哲南院士課題組與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Anson M. Lee教授合作，指出解決上述挑戰(zhàn)的方法之一就是利用本質(zhì)可拉伸的導(dǎo)電高分子作為電極材料，制備高密度的直線形電極陣列。為實(shí)現(xiàn)上述目的，課題組采用了新開發(fā)的針對(duì)導(dǎo)電高分子的光刻技術(shù)對(duì)PEDOT:PSS進(jìn)行加工，得到了大面積（100 cm2）的微米尺度電極陣列。在豬模型和兔模型實(shí)驗(yàn)中，該電極陣列都提供了清晰、可靠、高密度的心電活動(dòng)信號(hào)，為房顫的研究和治療提供了全新的工具。
1、器件制備與組裝
基于高分子材料的器件微納結(jié)構(gòu)制備的難點(diǎn)在于傳統(tǒng)的光刻技術(shù)會(huì)在加工過(guò)程中使用不同的溶液，這會(huì)引起本質(zhì)可拉伸導(dǎo)電高分子的溶脹。為解決這一問(wèn)題，研究人員采用了新開發(fā)的光刻工藝流程對(duì)PEDOT:PSS水凝膠進(jìn)行加工。其工藝核心是在PEDOT:PSS水凝膠固化后，先在其上表面蒸鍍40 nm的金薄膜作為掩膜，再在金薄膜上旋涂光刻膠。在光刻膠顯影后，采用干法刻蝕對(duì)金和PEDOT:PSS進(jìn)行加工，并將金和PEDOT:PSS凝膠電極一并封裝后，采用各向異性導(dǎo)電薄膜連接電極與信號(hào)傳輸線。該工藝使導(dǎo)電高分子凝膠兼容傳統(tǒng)光刻工藝，使其可以在0.25 cm2內(nèi)加工成10 μm以下尺寸的電極陣列。不過(guò)過(guò)小的電極尺寸會(huì)導(dǎo)致信噪比降低，因而本研究中電極尺度控制在80 100 m2（寬厚）。
2、電極陣列的力學(xué)特性及共形貼附
通過(guò)在電極陣列平行方向和垂直方向施加0 – 50%的應(yīng)變（圖2A），研究人員考察了電極在心臟擴(kuò)張和收縮時(shí)耐受其應(yīng)變的能力。值得注意的是，在沿平行方向拉伸20%時(shí)，可以觀察到金薄膜已經(jīng)明顯斷裂（圖2B），不過(guò)由于金的電導(dǎo)率遠(yuǎn)高于PEDOT:PSS，因此仍可以顯著提高電極的導(dǎo)電性。在電-機(jī)械測(cè)試中，無(wú)應(yīng)變和20%應(yīng)變時(shí)的阻抗差值小于10%；在循環(huán)穩(wěn)定性測(cè)試中，經(jīng)過(guò)10000次20%拉伸應(yīng)變循環(huán)后，電極阻抗的總變化小于5%（圖2C、D）；在水環(huán)境中，800 nm的封裝層處的阻抗大于1 G，比電極阻抗大3個(gè)數(shù)量級(jí)。上述測(cè)試說(shuō)明了薄膜電極陣列具有耐受心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的應(yīng)變的能力。
進(jìn)一步地，盡管薄膜電極本身與心臟平整就具有良好的黏附性，為進(jìn)一步提升體內(nèi)環(huán)境中電極與心臟復(fù)雜表面貼合度，研究人員合成了包含聚多巴胺的水凝膠黏附層BOBA輔助薄膜電極陣列的貼合。在豬心臟的離體測(cè)試中，電極陣列和BOBA的低模量使其幾乎不對(duì)心臟的正常活動(dòng)造成影響（圖2E、F）。
3、薄膜電極陣列在兔模型上記錄快速、規(guī)律的心電信號(hào)
在兔模型上，研究人員檢驗(yàn)了電極陣列記錄正常狀態(tài)下規(guī)律、快速心跳的能力。通過(guò)與具有近似的柔軟度的柔性不可拉伸電極陣列（圖3C）的體內(nèi)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不可拉伸拉伸電極在10000次10 – 20%的拉伸形變后會(huì)出現(xiàn)明顯的損傷，然而本質(zhì)可拉伸的電極陣列仍保持完好，并提供穩(wěn)定的信號(hào)，說(shuō)明可拉伸性對(duì)心臟表面的電信號(hào)記錄具有重要意義。
與在體表進(jìn)行測(cè)試的傳統(tǒng)心電圖（EKG）進(jìn)行對(duì)比（圖3D），在心臟表面的電極能提供更為清晰穩(wěn)定的信號(hào)。如果進(jìn)一步采用BOBA粘合，能進(jìn)一步將信號(hào)峰值從166.5 ± 23.1提升至520.4 ± 34.5 μV，將檢測(cè)周期內(nèi)峰值差異從91.4 ± 16.5縮小至32.7 ± 5.6 μV，并將信噪比從19.6 ± 1.8提升至102.7 ± 9.4。這一結(jié)果表明電極在心臟表面的共形貼附對(duì)持續(xù)穩(wěn)定記錄高質(zhì)量的心電信號(hào)至關(guān)重要。
4、正常狀態(tài)下在豬模型上可拉伸薄膜電極陣列與商用籠形電極陣列對(duì)比試驗(yàn)
豬模型上的體內(nèi)試驗(yàn)更接近于臨床狀態(tài)，由于豬心臟跳動(dòng)的形變更為劇烈，因而原本的PDMS+二丙烯酸酯改性全氟聚醚（PFPE-DMA）封裝被改為PFPE-DMA單層封裝以增加粘附性，并將改進(jìn)后的電極陣列用于在心臟表面記錄右心房心電活動(dòng)。作為對(duì)比，商業(yè)化的籠形電極通過(guò)常規(guī)手術(shù)置入右心房?jī)?nèi)部，在心臟內(nèi)記錄心電活動(dòng)。對(duì)比結(jié)果表明盡管薄膜電極陣列極小的覆蓋面積（比籠形電極小1000倍）使得阻抗提升，降低了波峰-波谷的峰值差異，但是能有效減少來(lái)自心室活動(dòng)對(duì)心房信號(hào)記錄的干擾（圖4E、F）。
通過(guò)薄膜電極陣列轉(zhuǎn)換來(lái)的等時(shí)圖可以計(jì)算得到動(dòng)作電位傳播速度為1.16 m/s，與之前的研究結(jié)果匹配。此外，通過(guò)起搏電極在心臟表面激起的反向電位信號(hào)也能被薄膜電極陣列準(zhǔn)確識(shí)別（圖4G、H）。上述研究結(jié)果表面了薄膜電極陣列具有在臨床上記錄可靠信號(hào)的潛力。
5、人為引發(fā)房顫的豬模型上可拉伸薄膜電極陣列與商用籠形電極陣列對(duì)比試驗(yàn)
通過(guò)在正常豬模型上植入起搏器，并給予非正常的起搏頻率，可以得到患有房顫的豬模型。按照先前的方式植入薄膜電極陣列和籠形電極陣列，研究人員獲得了房顫豬模型的心臟表面和心臟內(nèi)心電圖信號(hào)（圖5B）。由于薄膜電極陣列在較小的檢測(cè)范圍內(nèi)具有遠(yuǎn)高于籠形電極陣列的分辨率（圖5D、E），因而首次記錄到了之前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的更精細(xì)的房顫狀態(tài)下的心肌電信號(hào)活動(dòng)（圖5F）。研究人員還進(jìn)一步對(duì)信號(hào)進(jìn)行了處理，并證實(shí)薄膜電極陣列與籠形電極陣列聯(lián)用能幫助醫(yī)生定位導(dǎo)致房顫產(chǎn)生的異常信號(hào)發(fā)生的位置，為進(jìn)一步的手術(shù)處理提供更為精確的信息。
6、總結(jié)
在本文中，研究人員基于導(dǎo)電高分子凝膠制備了一種本質(zhì)可拉伸的高密度薄膜電極陣列，并將其成功用于心臟表面的心電活動(dòng)記錄。該電極陣列可以在小面積內(nèi)提供高分辨率、高信噪比的精細(xì)心電活動(dòng)信號(hào)，用于補(bǔ)充傳統(tǒng)籠形電極提供的大面積但低分辨率的心電信號(hào)。在兔和豬模型上的試驗(yàn)證明了該電極臨床應(yīng)用的可行性，為精確定位病灶和研究房顫病因提供了有力的工具。
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