氰類化合物作為一種重要的有機中間體分子，在高分子、農(nóng)藥、化妝品及藥物化學等領(lǐng)域具有舉足輕重的作用。在各種合成氰化物的方法中，烯烴的氫氰化反應(yīng)由于具有原料簡單易得，反應(yīng)原子經(jīng)濟性好等優(yōu)點而格外引人注意。雖然烯烴氫氰化反應(yīng)的相關(guān)研究已有不少，但是迄今為止，能夠高位置選擇性同時高立體選擇性實現(xiàn)烯烴氫氰化的例子并未報道。康奈爾大學林松課題組自建組以來，相關(guān)研究一直圍繞通過電化學手段官能團化烯烴這一主題展開。在前期工作中，該課題組已經(jīng)報道了烯烴的氨基化，氯基化，磷酸化，三氟甲基化等反應(yīng)。
最近，通過電化學手段和銅鈷雙金屬催化體系，他們利用TMSCN為氰基源和PhSiH3為氫源，實現(xiàn)了高立體選擇性高對映選擇性的共軛烯烴氫氰化反應(yīng)。該研究以“Dual electrocatalysis enables enantioselective hydrocyanation of conjugated alkenes”為題近期發(fā)表在《NatureChemistry》上。
1.反應(yīng)設(shè)計和優(yōu)化
該反應(yīng)的設(shè)計原理是基于兩個已知反應(yīng)。第一個反應(yīng)是鈷催化的氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。鈷催化劑能與PhSiH3反應(yīng)生成鈷氫中間體，而該中間體可以與雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)生成相應(yīng)的碳自由基。第二個反應(yīng)是碳自由基可以與氰基銅配合物結(jié)合形成一個三價銅中間體絡(luò)合物，該絡(luò)合物可以進一步發(fā)生還原消除而生成氰化物。在2015年，上海有機所劉國生研究員在《Science》報道了一個通過碳氫鍵活化手段來合成氰化合物的方法，在這篇報道中，一個非常重要的反應(yīng)組分就是氧化劑。
氧化劑在反應(yīng)中有兩個作用：第一，轉(zhuǎn)化碳氫鍵為相應(yīng)的自由基；第二，循環(huán)氧化銅催化劑從而完成催化循環(huán)。在2015年工作的基礎(chǔ)上，林松課題組考慮通過用電化學手段來實現(xiàn)催化循環(huán)，這樣就可以避免使用當量的化學氧化劑。在這些已知工作的基礎(chǔ)上，作者設(shè)想，通過鈷催化劑，烯烴中間體可以被轉(zhuǎn)換為碳自由基中間體I；通過銅催化劑，自由基可以被銅配合物捕捉而生成最終的氰化物。而電極則可以同時氧化銅和鈷催化劑實現(xiàn)催化循環(huán)（圖一a）。隨后，通過利用TMSCN為氰基源，作者研究了不同的鈷催化劑，銅催化劑，手性配體，氫源，導電添加劑以及電極電壓對反應(yīng)效率的影響。最終發(fā)現(xiàn)，在最優(yōu)條件下，制備的苯乙烯氫氰化產(chǎn)物的收率可以達到79%，ee值為91%（圖一b）。
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2.反應(yīng)底物范圍及產(chǎn)物衍生化
在得到最優(yōu)條件后，為了評價該方法的適用性，作者對各種共軛烯烴的反應(yīng)活性進行了系統(tǒng)的研究（圖二）。作者發(fā)現(xiàn)，該方法具有非常高的普適性。各種取代基，比如甲氧基，溴原子，硫醚，氯原子，醛基，酰胺，硼酯，酯基，酮，無論是位于苯環(huán)的鄰位，間位還是對位，都能兼容該反應(yīng)，產(chǎn)物都能以高產(chǎn)率高對映選擇性被合成。除了苯環(huán)外，各種芳雜環(huán)，包含吲哚，喹啉，苯并噻唑，吡啶也能兼容該反應(yīng)。需要強調(diào)的是，除了端烯外，內(nèi)烯以及普通的1,3-丁二烯甚至聯(lián)烯都能被氫氰化，這充分證明了該方法的應(yīng)用潛力（圖二）。另外，當用含有三元環(huán)的烯烴時，最終產(chǎn)物是開環(huán)的氰化物，證明該反應(yīng)經(jīng)過了自由基中間體。為了進一步說明該反應(yīng)的實用性，作者對氰基產(chǎn)物做了衍生化研究。在酸性條件下，氰基可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯基官能團（圖三a）；通過多步合成，氰基產(chǎn)物可以被轉(zhuǎn)化為藥物Duocarmycin的類似物（圖三b）；通過還原反應(yīng)，氰基可以被還原為氨基而可以參與下一步反應(yīng)（圖三c）
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3.電化學氧化與化學氧化劑的對比
總的來說，在氧化條件下，富電子底物往往首先會被氧化成副產(chǎn)物從而降低反應(yīng)效率。和傳統(tǒng)的化學氧化試劑相比，電化學氧化的一個優(yōu)點就是可以靈活調(diào)節(jié)外加電壓從而改變所加電極的氧化還原電勢。作者發(fā)現(xiàn)，對于負電子底物，當降低電壓時，所得到的氫氰化產(chǎn)物收率會相應(yīng)變高（圖四a）。例如，對于底物20，當外加電壓為2.3 V時，目標產(chǎn)物產(chǎn)率為11%，而通過降低外加電壓到1.8 V，產(chǎn)率則可以被提高到71%。即便如此，作者仍然觀察到了一些經(jīng)過芐基正離子中間體生成的酮副產(chǎn)物。考慮到芐基自由基的高活性，這些芐基正離子很有可能是通過芐基自由基被過度氧化而來。另外，作者對比了常見的化學氧化劑，通過對照試驗，作者發(fā)現(xiàn)，雖然某些化學氧化劑也能驅(qū)動該反應(yīng)，但是無論反應(yīng)產(chǎn)率還是立體選擇性，電化學手段都是最優(yōu)的。這樣就說明了該電化學手段的無可替代性（圖四b）。
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4.總結(jié)
在這篇文章中，作者發(fā)展了一個電化學驅(qū)動利用銅鈷雙金屬催化體系實現(xiàn)共軛烯烴氫氰化的新反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，原料易得，官能團兼容性好，能高效的被用來合成各種氰化物。同時，反應(yīng)具有非常好的位置選擇性和對映選擇性。除了在合成方面的應(yīng)用價值外，更重要的是，作者證明了電化學手段在不對稱烯烴官能團化方面的威力和不可替代性，為進一步推動有機電化學發(fā)展做出了貢獻。
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