脫羧反應是一類在生物化學和有機合成領域都非常重要的反應。由于脫羧酶能夠通過穩(wěn)定碳負離子中間體，加速二氧化碳擴散等過程加速脫羧反應的發(fā)生，酶催化的脫羧反應通常能在溫和的生理條件進行（圖一A）。但是，在有機合成領域，對于沒有吸電子基團穩(wěn)定的羧酸而言，自發(fā)的脫羧過程往往需要高溫，氧化劑的參與或者底物的預活化（圖一B）。
另外，作為脫羧反應的逆反應，引入羧基到有機物里面也是一類非常重要的反應。
但是傳統(tǒng)的羧化反應往往需要強的親核金屬試劑或者通過化學還原劑或者電化學手段來原位還原底物。
加拿大阿爾伯特大學Lundgren組自建組以來，研究課題一直圍繞脫羧反應的相關研究展開，課題組前期已經(jīng)報道了脫羧Chan-Lam偶聯(lián)，脫羧胺化反應等。在前期研究過程中，他們發(fā)現(xiàn)，在13CO2氛圍下，特定羧酸可以自發(fā)可逆的發(fā)生脫羧/羧化反應，即可以進行12CO2/13CO2的交換過程（圖一C）。
隨后，作者通過改變陽離子和溶劑，系統(tǒng)研究了離子效應和溶劑效應對12CO2/13CO2交換效率的影響，并得到鉀離子和DMF分別為抗衡離子和溶劑的最優(yōu)條件（圖一D）。該研究以題為“Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in DMF solution”的論文以First Release的形式發(fā)表在《Science》上。
在得到最優(yōu)條件后，作者對各種羧酸的反應活性進行了系統(tǒng)研究，包含芳基，羰基，氰基等官能團以及各種藥物分子，氨基酸衍生物等。對于大部分底物，13CO2都能以超過80%的收率被引入到羧酸分子中。
值得一提的是，在藥物研發(fā)過程中，引入13CO2到藥物分子中對于研究藥物的臨床吸收，分布，代謝以及排泄過程都非常重要。傳統(tǒng)引入13CO2的方法需要當量的活化劑及過度金屬的參與。和傳統(tǒng)方法相比，該方法無論從原子經(jīng)濟性和操作簡便程度上來講，都具有很大的優(yōu)勢。
另外，作者發(fā)現(xiàn)，當羧酸中存在強吸電子基團時，反應可以在較低的溫度下進行；但是當羧酸中存在強給電子基團時，反應則需要很高的溫度和冠醚（18-C-6）的參與。由于反應條件相對溫和，硼酸酯，鹵代烷，酮，醛，酯，酰胺，和各種雜環(huán)都能被很好的兼容，顯示了該方法的巨大應用前景（圖二）。
從機理上來講，該反應很有可能經(jīng)歷了一個碳親核試劑進攻二氧化碳的一個親核加成的反應過程。從反應活性來講，作為親電試劑，醛和酮等官能團比二氧化碳活性更高，但是在該反應中，活性中間體選擇性的與低活性的二氧化碳反應。
作者認為，這是由于二氧化碳在DMF的高溶解度以及二氧化碳從溶液揮發(fā)較慢造成的。通過核磁實驗，作者發(fā)現(xiàn)，活性中間體與二氧化碳的反應速率比苯甲醛要快10倍（圖三A）。另外，在氮氣氣氛下，對氰基苯乙酸可以發(fā)生緩慢的羧化及質(zhì)子化復分解反應，即對氰基苯乙酸可以變?yōu)閷η杌妆胶拖鄳谋幔▓D三B）。
該現(xiàn)象進一步證實了反應中間體與二氧化碳反應的高效性。通過交叉實驗，作者發(fā)現(xiàn)反應生成的脫酸質(zhì)子化產(chǎn)物并不能重新與二氧化碳反應（圖三C）。
同位素標記實驗表明反應有可能經(jīng)歷了一個酸酐中間體（圖三D）。
在這些機理研究的基礎上，作者發(fā)現(xiàn)，通過微調(diào)與二氧化碳反應的標準條件，在氮氣保護下，反應中間體也能與其他親電試劑以較高效率反應得到相應的親電加成產(chǎn)物，這就大大擴展了該脫酸反應的應用范圍（圖三E）。
總結：作者發(fā)展了一個無金屬參與的在溫和條件下進行的脫羧反應。反應中間體可以和13CO2反應生成同位素標記的羧酸產(chǎn)物。同時，在惰性氣氛下，反應中間體也可以與其他親電試劑反應來合成各種有用的高附加值有機物。考慮到原料的易得性，反應條件的溫和性以及產(chǎn)物的重要性，可以預見，該方法在有機合成及精細化工領域會發(fā)揮非常重要的作用。
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