滴眼液是眼部護理的主要劑型，用于青光眼、干眼、炎癥、感染和過敏等廣泛的適應癥。為了增加眼部藥物的吸收，而不破壞眼上皮，眼藥水制劑應盡可能長時間地保持高濃度可溶性藥物與眼上皮接觸。然而，眼淚和頻繁的眨眼限制了藥物在眼表上的滯留，原位凝膠系統(tǒng)已經(jīng)用于局部眼部藥物的傳遞的研究，熱敏聚合物是最廣泛的研究之一。
最近，世界三大頂級醫(yī)學院之一的美國約翰·霍普金斯大學，其威爾默眼科研究所納米醫(yī)學中心Justin Hanes和?Laura M. Ensign提出了一種凝膠低滲溶液，含有低濃度的熱敏三嵌段共聚物（Pluronic F127），用于延長眼部藥物的遞送。在局部應用中，低滲配方形成高度均勻和清晰的薄層，覆蓋眼表，并防止眨眼清除，增加眼內(nèi)吸收親水性和疏水性藥物，相對于常規(guī)熱敏凝膠配方和商用滴眼液，延長藥物-眼-上皮接觸時間。該論文以“Gelling hypotonic polymer solution for extended?topical drug delivery to the eye”為題，發(fā)表在Natural Biomedical Engineering期刊。
低滲凝膠配方形成均勻的表面涂層和凝膠
在體內(nèi)應用光學相干斷層掃描(OCT)成像對眼滴過程進行可視化。低滲12%F127配方(12%低滲)?與等滲12%F127配方(12%iso)、常規(guī)等滲18%F127配方(18%iso)相比，該配方應表現(xiàn)為不誘導眼部組織吸水的粘性液體（圖1a）。常規(guī)18%iso配方的立即凝膠化導致眼表上有一層厚厚的、不規(guī)則的涂層，眨眼時更容易被清除；12%iso配方，不能集中應用于眼睛進行溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，在眨眼后被清除；相比之下，12%低滲配方形成了均勻的表面涂層。
圖1 低滲性驅(qū)動水吸收，形成均勻的眼表涂層和凝膠化。a)局部應用12%低滲，12%iso和18%iso滴眼液的大鼠眼睛后OCT圖像；b)?在37C°體外和體內(nèi)應用后，200nm納米粒子在指示介質(zhì)中的集合平均方位移(MSD)；c)?在12%低滲、12%iso和18%iso制劑中納米粒子在體內(nèi)應用后的體內(nèi)跟蹤軌跡(~20s)
低滲凝膠增強眼內(nèi)藥物吸收
制定了幾種常用的具有不同物理化學性質(zhì)的局部前段藥物，以比較12%低滲凝膠配方中的眼部給藥與傳統(tǒng)的凝膠配方方法(18%iso)、相應的商業(yè)可用配方以及不給藥的差別。結果表明12%低滲配方，在大鼠角膜中提供了更高的藥物濃度（圖2a），結膜（圖2b）、眼房水（圖2c）有類似的趨勢。12%低滲配方在10h時提供了最大和最持續(xù)的眼內(nèi)壓下降。12%低滲配方?(酒石酸溴莫尼定)配方與Alphagan?p相比提供了長時間的眼內(nèi)吸收（圖2f）。
圖2 與常規(guī)膠凝制劑（18%iso）或市售制劑（Alphagan P）相比，低滲膠凝滴液（含量為12％）可提高水溶性酒石酸溴莫尼定（0.15%w/v）的眼內(nèi)吸收。在最后一次給藥后1、4和8h測定大鼠角膜(a)、結膜(b)和房水(c)中的的酒石酸溴莫尼定濃度；單劑量測定正常血壓家兔IOP(△IOP)的10h變化，將12%的低滲(酒石酸溴莫尼定)與18%iso(酒石酸溴莫尼定)或Alphagan p(d)和12%低載體?(e)進行比較；f)?單次劑量后3h兔血清中酒石酸溴莫尼定濃度
與眼表和視力的兼容性
評估了慢性局部給藥的低滲凝膠制劑載體在兔子中的作用。兔子每天使用兩次，為期五周，并將12%低滲配方與12%iso、市售平衡鹽溶液(BSS)和未處理組進行比較。所有治療組角膜染色和角膜染色均無顯著性差異。對于所有治療組，與未治療的家兔相比，角膜染色和閃爍頻率無顯著性差異(圖3a，b)。同樣，在所有組治療5周結束時獲得的角膜中沒有觀察到明顯的組織學差異(圖3c)。
圖3 ?每天兩次給藥5周，低滲凝膠制劑（12%低滲）與未經(jīng)治療難以區(qū)分。眼表損傷，用Lissamine綠色染色和評分(a)評估，并在給定的一天(b)第一次劑量后3小時內(nèi)計數(shù)眨眼次數(shù)，以及5周收集的角膜組織的蘇木精和伊紅染色(c)
總結：該研究報道了一種方法，使用熱敏凝膠聚合物作為眼藥水，提供增加和持續(xù)的眼內(nèi)藥物吸收，而不增加全身藥物暴露，藥物與眼表接觸更長的時間會導致藥物向后段的傳遞增加。在應用時，眼藥水均勻地擴散到眼睛表面，而吸水濃縮聚合物在眼表形成一個薄的，清晰的凝膠層。證明了低滲低濃度的熱膠凝配方的性能優(yōu)于優(yōu)于傳統(tǒng)的等滲熱凝膠制劑和商業(yè)滴眼液。
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