近年來，越來越多的多肽藥物被用于治療糖尿病、細(xì)菌感染、腫瘤等疾病。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，多肽藥物具有更好的特異性和生物相容性。然而，多肽在體內(nèi)極易被酶降解，致其體內(nèi)半衰期短，難以達(dá)到治療效果，阻礙了多肽藥物的廣泛應(yīng)用。此外，由于大多數(shù)多肽不能穿透細(xì)胞膜，因此目前的多肽藥物僅局限于細(xì)胞外靶點，如細(xì)胞表面的受體、離子通道和分泌性蛋白等。開發(fā)高效、安全的多肽胞內(nèi)遞送技術(shù)對于生物醫(yī)藥的發(fā)展具有重要的意義。
近日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院程義云團(tuán)隊開發(fā)了一種氟標(biāo)簽技術(shù)用于多肽胞內(nèi)遞送。這種方法相對傳統(tǒng)技術(shù)具有更好的胞內(nèi)遞送效率，能夠很好地維持多肽分子的生物活性，并提高其酶穩(wěn)定性。該成果近日發(fā)表于Science Advances（2020, 6, eaaz1774）。
課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，氟化修飾可以顯著提高陽離子高分子的基因（Nat. Commun., 2014, 5, 3053）和蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送（Nat. Commun., 2018, 9, 1377）性能，含氟烷基鏈具有由于極低的表面能，其修飾的材料容易通過自組裝成納米結(jié)構(gòu)。
考慮到多肽胞內(nèi)遞送與蛋白質(zhì)遞送的相似之處，研究人員推測可以利用含氟烷基鏈優(yōu)異的自組裝以及跨膜性能，將其標(biāo)記到多肽分子上，進(jìn)一步自組裝形成納米結(jié)構(gòu)，從而破除多肽胞內(nèi)遞送過程中存在的多重屏障，并提高多肽的穩(wěn)定性。在該研究中，研究人員分別在不同分子量、等電點和疏水性的多肽末端修飾含氟烷基鏈，均可以形成穩(wěn)定的納米顆粒，并且高效地將多肽分子遞送到細(xì)胞內(nèi)（圖1）。
與TAT和R8等經(jīng)典的細(xì)胞穿膜肽相比，氟標(biāo)簽技術(shù)具有更好的胞內(nèi)遞送效率和酶降解穩(wěn)定性。若把含氟烷基鏈替換為不含氟的碳?xì)浠榛?，則多肽大部分停留在細(xì)胞膜表面，無法進(jìn)入胞內(nèi)，這是由于碳?xì)浠榛溔菀着c細(xì)胞膜融合，而使得連接的肽滯留在細(xì)胞膜表面。利用這一技術(shù)可以高效遞送活性多肽如促凋亡肽KLAKLAKKLAKLAK進(jìn)入胞內(nèi)，標(biāo)記后的肽在體外和體外均展現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤活性。該研究為多肽的胞內(nèi)遞送提供了一種簡便、高效的新策略。
該論文的第一作者為華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生榮廣玉和華南理工大學(xué)的博士后王長平，通訊作者為程義云教授。華東師范大學(xué)為該論文的第一單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、科技部重點研發(fā)計劃等項目的經(jīng)費支持。
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